Hiệp đồng trong tương tác thuốc do ảnh hưởng tới dược động học
Tác dụng hiệp đồng trong tương tác thuốc
Hiệp đồng (hợp lực) xảy ra khi kết hợp hai thuốc tạo ra tác dụng cuối cùng có thể là:
- Hiệp đồng cộng (additive effect): tác dụng của phối hợp bằng tổng tác dụng riêng lẻ (m + n).
- Hiệp đồng vượt mức (synergism): tác dụng phối hợp lớn hơn tổng (tác dụng > m + n).
- Potentiation: khi thuốc A không có tác dụng giống B nhưng làm tăng tiềm lực của thuốc B.
Ảnh hưởng tới hấp thu
Ví dụ tác dụng hiệp đồng ảnh hưởng hấp thu:
- Adrenalin làm co mạch ngoại biên khi tiêm cùng procain dưới da, giúp procain chậm hấp thu, kéo dài tác dụng gây tê.
- Insulin phối hợp protamin và kẽm (PZI) chậm hấp thu tại chỗ tiêm, kéo dài tác dụng chống tiểu đường.
- Procain làm chậm hấp thu penicilin G khi tiêm dưới da.
- Dầu parafin nhuận tràng làm tăng hấp thu thuốc tan trong lipid, có thể gây độc.
Đẩy nhau ra khỏi protein huyết tương
Tương tác loại này xảy ra khi thuốc cạnh tranh gắn vào cùng vị trí trên protein huyết tương, làm tăng nồng độ dạng tự do của thuốc, tăng tác dụng hay độc tính. Ví dụ:
- Aspirin, phenylbutazon đẩy warfarin làm tăng tác dụng chống đông.
- Sulfamid kìm khuẩn, cloramphenicol đẩy bilirubin dạng tự do, gây vàng da nhân não ở trẻ sơ sinh.
- Acid valproic làm tăng nồng độ tự do của phenytoin do đẩy khỏi protein và ức chế chuyển hóa, tăng nguy cơ phản ứng có hại.
- Phenylbutazon, salicylat tương tác với tolbutamid và sulfamid chống đái tháo đường gây hạ đường huyết mạnh.
Ngăn cản chuyển hóa thuốc
Nhiều thuốc có thể ức chế enzym microsom gan CYP hoặc enzym UDP-glucuronyl-transferase, làm giảm chuyển hóa thuốc khác, kéo dài tác dụng và tăng độc tính. Ví dụ thuốc ức chế enzym gồm:
- INH, iproniazid, cloramphenicol, cimetidin, quercetin, levodopa, enoxacin, disulfiram, erythromycin, allopurinol, ciprofloxacin, clarithromycin, fluconazol, fluoxetin, ketoconazol, diltiazem, verapamil, metronidazol, phenylbutazon, miconazol, itraconazol, nefazodon, paroxetin, ritonavir...
Các nhóm thuốc cần lưu ý khi kê đơn phối hợp do nguy cơ tương tác nghiêm trọng:
- Thuốc có phạm vi an toàn hẹp như quinidin, methotrexat, digoxin, lithium, theophylin, warfarin.
- Thuốc chuyển hóa mạnh qua enzym gan như alprazolam, astemizol, amitriptylin, carbamazepin, cisaprid, clozapin, corticoid, cyclosporin, desipramin, diazepam, imipramin, phenytoin, theophylin, triazolam, warfarin.
- Thuốc ức chế hoặc gây cảm ứng mạnh enzym gan.
Bảng 3: Ví dụ thuốc ức chế enzym chuyển hóa và hậu quả
| Thuốc ức chế enzym | Thuốc bị ức chế | Hậu quả lâm sàng |
|---|---|---|
| Clopropamid, disulfiram, latamoxef, metronidazol | Rượu ethylic | Phản ứng “giống disulfiram” do tích lũy acetaldehyd |
| Metronidazol, phenylbutazon, cloramphenicol, sulphinpyrazon, cimetidin | Thuốc chống đông máu | Dễ chảy máu |
| Allopurinol (ức chế xanthin-oxydase) | Azathioprin, mercaptopurin | Tăng độc tính, cần giảm liều |
| Erythromycin, TAO | Corticoid | Tăng tác dụng và độc tính |
| INH, cloramphenicol, cimetidin, cumarin | Phenytoin | Tăng tác dụng và độc tính |
| Cloramphenicol, phenylbutazon, cumarin | Tolbutamid | Giảm đường huyết đột ngột |
| Thuốc ức chế MAO | Tyramin (thức ăn) | Tăng huyết áp đột ngột |
| Nefazodon, clarithromycin, erythromycin, itraconazol, ketoconazol | Astemizol, cisaprid | Độc tim (xoắn đỉnh, loạn nhịp thất) |
| Ritonavir | Thuốc chống loạn nhịp tim, benzodiazepin | Tăng độc tính, cần giám sát |
| Erythromycin | Carbamazepin, theophylin | Tăng độc tính |
| Ciprofloxacin, enoxacin, grepafloxacin, cimetidin | Theophylin | Tăng độc tính |
| Cimetidin | Diazepam, propranolol, metoprolol | Kéo dài tác dụng |
| Nước quả bưởi | Felodipin, nifedipin, cyclosporin, benzodiazepin | Tăng sinh khả dụng và độc tính |
Giảm đào thải qua thận
Thay đổi pH nước tiểu có thể làm tăng hoặc giảm đào thải thuốc qua thận:
- Kiềm hóa nước tiểu tăng đào thải thuốc là acid yếu (ví dụ: phenobarbital, salicylat).
- Acid hóa nước tiểu tăng đào thải thuốc là kiềm yếu (ví dụ: amphetamin).
Ví dụ:
- Natri bicarbonat làm tăng thải phenobarbital, salicylat.
- Amoni clorid làm tăng thải amphetamin.
Ngoài ra, cạnh tranh tại các chất vận chuyển trong ống thận cũng có thể làm thay đổi đào thải và tích lũy thuốc, ví dụ:
- Probenecid cạnh tranh tại cùng carrier với penicilin G, ampicilin,... làm giảm đào thải và kéo dài tác dụng kháng sinh.
- Salicylat và thuốc chống viêm không steroid cạnh tranh với methotrexat ở ống thận, làm tăng độc tính methotrexat.
- Quinidin tăng nồng độ digoxin trong huyết thanh do cạnh tranh đào thải.