Đối kháng trong tương tác thuốc do ảnh hưởng tới dược động học
Cản trở hấp thu qua ống tiêu hóa
- Nhôm hydroxyd cản trở hấp thu phosphat, isoniazid (INH), doxycyclin… Carbonat làm giảm hấp thu sắt qua ống tiêu hóa.
- Thuốc chống toan dạ dày làm tăng pH trong dịch tiêu hóa, ngăn cản hấp thu của các thuốc là acid yếu như phenylbutazon, ketoconazol, aspirin, sulfamid, một số barbiturat, coumarin chống đông.
- Thuốc kháng cholinergic, thuốc ức chế histamin H2 (cimetidin), thuốc ức chế bơm proton (omeprazol) tăng pH dạ dày, giảm hòa tan và hấp thu ketoconazol (uống). Khi cần, phải uống ketoconazol trước 2 giờ.
- Thuốc kháng sinh diệt vi khuẩn có ích ở ruột làm cản trở tổng hợp vitamin E, K.
- Thuốc nhuận tràng muối (magnesi sulfat, natri sulfat), cisaprid, metoclopramid tăng nhu động tiêu hóa, làm giảm hấp thu nhiều thuốc do bị tống nhanh khỏi ruột.
- Thuốc ngừa thai uống bị liên hợp chạy qua chu kỳ ruột-gan, dùng kháng sinh phổ rộng có thể làm rối loạn hệ vi khuẩn ruột, thuốc ngừa thai không tái hấp thu đúng chu kỳ dẫn tới mất tác dụng và mang thai ngoài ý muốn.
- Với thuốc uống dài ngày dùng nhiều lần, tốc độ hấp thu thay đổi ít quan trọng; nhưng thuốc dùng liều duy nhất cần hấp thu nhanh (như thuốc ngủ, giảm đau) thì chậm hấp thu sẽ giảm hiệu quả.
Bảng 1: Một số ví dụ tương tác thuốc theo đường uống
| Thuốc tương tác | Thuốc bị ảnh hưởng | Hậu quả tương tác khi uống |
|---|---|---|
| Metoclopramid | Digoxin | Giảm hấp thu digoxin do bị tống nhanh khỏi ruột |
| Cholestyramin, Colestipol | Digoxin, thyroxin, warfarin, tetracyclin, acid mật, chế phẩm chứa sắt | Giảm hấp thu; warfarin phải uống cách nhau ≥ 4 giờ |
| Thuốc chống toan dạ dày, thuốc ức chế H2 | Ketoconazol | Giảm hấp thu do tăng pH dạ dày và giảm tan rã |
| Thuốc chống toan chứa Al3+, Mg2+, Zn2+, Fe2+; sữa | Kháng sinh fluoroquinolon (ciprofloxacin) | Tạo phức ít hấp thu, uống cách nhau 2 giờ |
| Thuốc chống toan chứa Al3+, Ca2+, Mg2+, Bi2+, Zn2+, Fe2+; sữa | Kháng sinh tetracyclin | Tạo chelat vững bền, giảm hấp thu tetracyclin |
| Thuốc chứa Al3+ | Doxycyclin, minocyclin | Tạo chelat giảm hấp thu |
| Ranitidin | Paracetamol | Giảm hấp thu paracetamol do tăng pH dạ dày |
| Propanthelin | Paracetamol | Giảm tháo sạch dạ dày, giảm hấp thu paracetamol ở ruột |
Đối kháng ở khâu chuyển hóa
Có thuốc được thải nguyên vẹn, không qua chuyển hóa (bromid, saccharin, lithi, kháng sinh aminoglycosid...). Nhiều thuốc khi uống phải chuyển hóa rồi mới thải. Chất chuyển hóa (metabolit) thường phân cực mạnh, dễ tan trong nước hơn, giúp thải trừ và giảm độc tính.
Gan giữ vai trò chính trong chuyển hóa thuốc với các enzym nằm ở lưới nội bào không hạt tế bào gan (SER). Ngoài ra có enzym trong huyết tương như esterase.
Các phản ứng chuyển hóa gồm pha I (giáng hóa oxy hóa, khử, thủy phân) và pha II (liên hợp với acid glucuronic, sulfuric, glutathion... giúp hoàn thiện quá trình thải và giảm độc tính).
Cytochrom P450 (CYP) là nhóm enzym chính chuyển hóa thuốc pha I, gồm nhiều isoenzym như CYP3A4, CYP2C9, CYP2D6... Ức chế hoặc cảm ứng hoạt động enzym này gây ảnh hưởng lớn đến hiệu quả thuốc.
Ngoài ra còn các enzym khác xúc tác oxy hóa rượu, aldehyd và phản ứng thủy phân.
Cảm ứng enzym chuyển hóa thuốc ở gan
Một số thuốc và chất gây cảm ứng enzym CYP ở gan, làm tăng chuyển hóa thuốc khác, giảm nồng độ máu và hiệu quả điều trị, ví dụ:
- Phenobarbital, doxycyclin, spironolacton, rifampicin, carbamazepin, phenytoin.
- Hút thuốc lá chứa hydrocarbon đa vòng.
Bảng 2: Ví dụ thuốc gây cảm ứng enzym và thuốc bị ảnh hưởng
| Thuốc gây cảm ứng enzym | Thuốc bị giảm tác dụng do chuyển hóa nhanh |
|---|---|
| Phenobarbital | Phenytoin, warfarin, theophylin, thuốc chống trầm cảm, corticoid tổng hợp, metronidazol, estrogen, v.v. |
| Rifampicin | Thuốc kháng vitamin K, cyclosporin, theophylin, ketoconazol, phenytoin, v.v. |
| Carbamazepin, phenytoin, rifampicin | Thuốc uống ngừa thai, corticoid |
| Nghiện thuốc lá | Haloperidol, diazepam, theophylin, clopromazin, v.v. |
Ví dụ: Phụ nữ bị lao dùng rifampicin hoặc bị động kinh dùng phenobarbital, phenytoin, carbamazepin dễ "vỡ kế hoạch" do mất tác dụng thuốc ngừa thai.
Pyridoxin (vitamin B6) gây cảm ứng enzym dopa-decarboxylase làm chuyển levodopa thành dopamin ngoại biên, giảm hiệu quả điều trị Parkinson. Cần phối hợp levodopa với carbidopa để bảo vệ.
Ngăn cản tái hấp thu qua ống thận
Thay đổi pH nước tiểu ảnh hưởng đến thải trừ thuốc:
- Kiềm hóa nước tiểu tăng đào thải thuốc là acid yếu.
- Acid hóa nước tiểu tăng đào thải thuốc là kiềm yếu.
Ví dụ: Natri bicarbonat tăng thải phenobarbital, amoni clorid tăng thải amphetamin.
Biến đổi này làm thay đổi nồng độ thuốc và hiệu quả điều trị.